1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Gripoff Max 1000 mg/200 mg/4 mg granule pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plic cu granule pentru suspensie orală conține paracetamol 1000 mg, acid ascorbic (vitamina C) 200 mg și maleat de clorfenamină 4 mg. Excipienți cu efect cunoscut: zahăr (11,292 g zahăr per plic).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru suspensie orală. Granule omogene de culoare alb-gălbuie, cu miros slab caracteristic de lămâie.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic pe termen scurt al răcelilor comune, rinitelor alergice şi vasomotorii, stărilor gripale (pentru ameliorarea strănutului, rinoreei, congestiei nazale şi sinusale, febrei, cefaleei şi durerilor musculare). Tratamentul cu antibiotice poate fi necesar în cazul apariţiei infecţiilor bacteriene. Medicamentul este destinat utilizării de către adulți și adolescenți cu vârsta peste 15 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi (inclusiv persoane în vârstă) şi copii cu vârsta ≥ 15 ani
Doza uzuală este de un plic Gripoff Max (conține 1 g paracetamol) la interval de 4 până la 6 ore, după cum va fi necesar pentru ameliorarea simptomelor, fără a se depăşi o doză maximă de 4 plicuri Gripoff Max în 24 de ore.

Copii cu vârsta <15 ani Gripoff Max nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 15 ani. O doză unică nu trebuie să depășească un plic.

Mod de administrare
Pentru administrare orală.

Conţinutul unui plic de Gripoff Max se dizolvă într-o cană cu apă caldă (aproximativ 200 ml). Se amestecă bine până la obţinerea unei băuturi cu aromă de lămâie şi se bea cât timp este cald, în maxim 30 minute de la preparare.

Durata tratamentului
Gripoff Max nu trebuie utilizat mai mult de 5 zile fără recomandarea medicului.
Dacă simptomele nu se ameliorează sau se agravează după 5 zile de tratament, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze unui medic.

Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Insuficienţă renală
Paracetamolul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală, iar în caz de insuficienţă renală severă se recomandă creşterea intervalului dintre administrări.
În cazul în care clearance-ul creatininei este mai mic de 10 ml/min, intervalul minim dintre două administrări trebuie să fie de 8 ore (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică
Paracetamolul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu sindrom Gilbert. Doza trebuie redusă sau intervalul dintre administrarea dozelor trebuie prelungit (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Alcoolism cronic Consumul cronic de alcool etilic poate scădea pragul toxicităţii paracetamolului. La aceşti pacienţi, intervalul dintre administrarea a două doze trebuie să fie de minimum 8 ore. Nu trebuie depăşită doza de 2 g paracetamol (2 plicuri Gripoff Max) pe zi.

4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la paracetamol, fenacetină sau alte antiinflamatoare (risc crescut de reacţii alergice).
- Hipersensibilitate la clorfenamină sau alte antihistaminice, hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.
- Deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază.
- Insuficienţă renală severă (riscul de reacţii adverse renale poate fi crescut în cazul administrării prelungite de doze mari).
- Hipertensiune arterială severă sau necontrolată prin tratament, boală coronariană gravă, tulburări de ritm cardiac.
- Hipertiroidism.
- Diabet zaharat.
- Afecţiuni cardiovasculare.
- Tulburări uretro-prostatice cu risc de retenţie urinară.
- Glaucom cu unghi închis sau predispoziţie la glaucom cu unghi închis; glaucom cu unghi deschis.
- Insuficienţă hepatocelulară sau boală hepatică activă.
- Administrarea concomitentă cu antidepresive triciclice, inhibitori de monoaminoxidază - IMAO (inclusiv în următoarele 14 zile de la încetarea tratamentului cu aceştia), beta blocante (vezi pct. 4.5).
- Litiază renală oxalo-calcică (doze mari - 1 g acid ascorbic pe zi, timp îndelungat).
- Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).
- Copii cu vârsta sub 15 ani.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă să nu se depăşească dozele recomandate. Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, tratamentul va fi întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt dacă simptomele nu dispar după 5 zile.

Paracetamol
Se impun precauţii în caz de alcoolism și afecţiuni hepatice, incluzând hepatită virală (creşte riscul hepatotoxicităţii) şi în caz de insuficientă renală gravă (numai în tratamentul de lungă durată cu doze mari, în tratamentul ocazional fiind acceptabil).
Este necesară monitorizarea funcţiilor hepatice în cazul tratamentului de lungă durată şi cu doze mari la pacienţii cu leziuni hepatice preexistente.
Asocierea cu antiinflamatoarele nesteroidiene se va face la doze adaptate și se va evita administrarea pe termen lung.
Funcţia renală trebuie monitorizată în caz de administrare prelungită sau de insuficienţă renală, totuşi cazuri de nefrotoxicitate datorită paracetamolului nu au fost raportate în condiţiile administrării dozelor uzuale.

Maleat de clorfenamină În caz de insuficiență renală gravă se impune prudență, din cauza riscului de acumulare.
Clorfenamina se va administra cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (mai ales la hipertensivi), presiune intraoculară crescută, astm bronşic, ulcer gastro-duodenal, obstrucţie pilorică şi epilepsie. Este necesară prudenţă la vârstnici.
Din cauza creşterii efectului sedativ al antihistaminicelor ca urmare a consumului de băuturi alcoolice sau a consumului de medicamente sedative (în special barbiturice) nu se recomandă administrarea concomitentă de Gripoff Max cu alcool etilic sau medicamente care conţin alcool etilic (vezi 4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).

Acid ascorbic
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat, deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G6PD), hemocromatoză, anemie sideroblastică și talasemie.
Doze mari de acid ascorbic pot interfera cu testele de determinare a sângerărilor oculte şi cu determinările serice ale glucozei.

Acest medicament conţine 11,926 g de zahăr pe plic, cantitate ce trebuie luată în calcul la consumul zilnic.
Acest medicament conține aspartam (E951) o sursă de fenilalanină. Acesta poate fi dăunător persoanelor cu fenilcetonurie. Folosirea la copii cu fenilcetonurie trebuie evitată deoarece copiii sunt în special sensibili la efectele nocive al unei cantităţi prea mari de fenilalanină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Paracetamol
- alcoolul (consum cronic), medicamentele inductoare enzimatice (barbiturice, primidona, carbamazepina, hidantoina, rifampicina, sulfinpirazona, estrogeni şi contraceptive estro-progestative) şi cele hepatotoxice cresc riscul afectării hepatice al dozelor mari sau tratamentului prelungit cu paracetamol. De asemenea, riscul hepatotoxicităţii poate creşte la asocierea cu antifungice derivaţi de imidazol, carmustină şi înrudite, doxorubicină și înrudite, izoniazida şi înrudite, mercaptopurina, metotrexat, săruri de aur;
- tratamentul cronic cu barbiturice sau primidonă scade efectul paracetamolului;
- dozele mari de paracetamol cresc efectul anticoagulantelor cumarinice, probabil prin reducerea sintezei hepatice de profactori ai coagulării; în cazul administrării dozelor mari de paracetamol (peste 2 g pe zi) pe perioade lungi este necesară monitorizarea timpului de protrombină; nu este necesar în cazul tratamentului ocazional sau celui cronic cu doze mici.

- asocierea paracetamolului cu salicilaţi sau alte antiinflamatoare nesteroidiene pe termen lung şi la doze mari creşte riscul de nefropatie, necroză papilară renală cancer renal si vezică urinară. Asocierea paracetamol-salicilați trebuie administrată pe termen scurt. Diflunisalul creşte cu 50% concentraţia plasmatică a paracetamolului şi măreşte astfel riscul hepatotoxicităţii acestuia.

- ciclosporina: apare o creştere a potenţialului nefrotoxic al ciclosporinei prin inhibiţia de către paracetamol a sintezei de prostaglandine renale cu efect vasodilatator şi deci protector renal.

Prin scăderea funcţiei renale poate apare astfel o creştere a concentraţiei ciclosporinei, cu accentuarea nefrotoxicităţii sale. Asocierea trebuie evitată.

- agoniştii morfinici, antiacidele, cărbunele activat şi anticolinergicele scad viteza de absorbţie a paracetamolului, dar nu şi cantitatea totală absorbită;

- fenicoli: rezultatele clinice ale acestei interacţiuni sunt contradictorii. Poate să apară o formă reversibilă de deprimare medulară atunci când concentraţiile plasmatice ale cloramfenicolului depăşesc un anumit nivel. Este necesară supraveghere clinică şi hematologică.

- interferoni: paracetamolul poate scădea reacţiile adverse legate de administrarea interferonului.

Maleat de clorfenamină
Asocieri contraindicate:
- alcool etilic: creşte efectul sedativ al clorfenaminei; în timpul tratamentului cu clorfenamină, trebuie evitat consumul de alcool etilic sau medicamente ce conţin alcool etilic;

- sultoprida: risc major de aritmii ventriculare, torsada vârfurilor;
- IMAO: administrarea concomitentă, poate prelungi şi intensifica efectele secundare anticolinergice şi deprimante ale sistemului nervos central (SNC) ale clorfenaminei, asocierea este contraindicată.

Asocieri care necesită prudenţă:
- deprimante ale SNC (antidepresive sedative, barbiturice, hipnotice, analgezice opioide, metadonă, neuroleptice, anxiolitice, alcool etilic): asocierea cu clorfenamina creşte riscul de deprimare centrală;

- atropina şi alte anticolinergice (antidepresive triciclice, antiparkinsoniene, anticolinergice centrale, antispastice neurotrope, disopiramida, neuroleptice fenotiazinice) potenţează efectele de tip parasimpatolitic (constipaţie, retenţie urinară) prin efect aditiv cu clorfenamină.

- fenitoina: s-au descris creşteri ale concentraţiei plasmatice ale fenitoinei la pacienţii trataţi cu clorfenamină, probabil prin acţiunea acestuia de inhibare a metabolismului hepatic al fenitoinei. În plus, fenitoina stimulează metabolismul hepatic al substanţei asociate, cu scăderea valorilor plasmatice ale acesteia.

Acid ascorbic
Doze mari de acid ascorbic pot favoriza reabsorbția tubulară (scăzând eliminarea renală) a medicamentelor slab acide (barbiturice, sulfamide, salicilați) și pot crește eliminarea unor baze slabe (chinidina). Acidul ascorbic administrat concomitent cu deferoxamina, crește toxicitatea tisulară a fierului.
Acidul ascorbic influențează acțiunea celorlalte vitamine; vitamina A (retinol) şi vitamina C (acidul ascorbic) îşi stimulează reciproc biosinteza; acidul ascorbic şi vitamina E (tocoferol) se protejează reciproc față de acțiunea oxidanților, exercitându-şi astfel funcţiile lor biologice în condiţii favorabile; vitamina C influenţează favorabil şi acţiunea vitaminelor B.

Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu absorbţie deficitară a vitaminei B12, deoarece acidul ascorbic inactivează vitamina B12 din alimente. La pacienții tratați cu anticoagulante orale, acidul ascorbic reduce timpul de protrombină. Au fost raportate interacțiuni medicamentoase cu celuloza și disulfiramul.
Acidul ascorbic administrat în doze mari (mai mult de 2 g/zi) poate modifica testele biologice pentru dozarea creatininei şi glucozei sanguine şi urinare.

Acidul ascorbic interferă cu determinările transaminazelor şi lactat-dehidrogenazelor serice.
Concentraţiile plasmatice ale bilirubinei pot fi reduse de acidul ascorbic, astfel că prezenţa unei afecţiuni hepatice poate fi mascată.
Deoarece acidul ascorbic este un agent reducător puternic, el interferă cu testele de laborator bazate pe reacţii de oxido-reducere:

Interacţiuni cu teste diagnostice
- determinarea glucozei în urină prin reactivul sulfat cupric (testul Benedict): concentraţia poate fi fals crescută;
- determinarea glucozei în urină prin metoda oxidării glucozei (Tes-Tape);
- lactat-dehidrogenaza şi transaminazele hepatice: concentraţiile lor serice pot fi scăzute dacă se administrează acid ascorbic în doze mai mari de 200 mg/zi;
- sângerari oculte: dozele mari pot determina rezultate fals-negative.

Interacţiuni cu teste de laborator
- concentraţiile serice de bilirubină pot fi crescute;
- pH-ul urinar poate fi scăzut de dozele mari de acid ascorbic;
- acid uric şi oxalat urinar: concentraţiile pot fi crescute la pacienţi care au primit doze mari de acid ascorbic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Dată fiind absenţa studiilor pe animale şi la om, riscul este necunoscut. În consecinţă, ca o măsură de precauţie, acest medicament nu trebuie administrat în timpul sarcinii sau în perioada de alăptare.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Din cauza reacţiilor adverse pe care le are (de exemplu somnolenţă, sedare, confuzie, ameţeală, tulburări de acomodare etc.), produsul poate influenţa capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< /10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu paracetamolul a fost estimată din raportările spontane după punerea pe piaţă şi este prezentată în tabelul de mai jos.

Clasificarea pe aparate, sisteme
Reacţii adverse Frecvenţă

şi organe

Tulburări hematologice şi
Trombocitopenie Foarte rare

limfatice

Anafilaxie
Hipersensibilitate cutanată, inclusiv

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare erupţie cutanată tranzitorie, edem angioneurotic şi sindrom Stevens Johnson

Tulburări respiratorii, toracice şi Bronhospasm la pacienţii hipersensibili la acid
Foarte rare
mediastinale acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene

Tulburări hepatobiliare Tulburări hepatice Foarte rare

Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu maleatul de clorfenamină sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Reacţii adverse Frecvenţă organe

Anemie hemolitică, neutropenie, trombocitopenie (manifestate
Tulburări Cu frecvenţă

prin ulceraţii la nivelul faringelui şi febră, sângerări şi echimoze hematologice necunoscută

neobişnuite, stare de oboseală şi slăbiciune neobişnuită)

Sedare şi somnolenţă, efecte atropinice (uscăciune a gurii, nasului şi gâtului, constipaţie, tulburări de acomodare, midriază, palpitaţii,

Tulburări tulburări de micţiune); hipotensiune ortostatică, tulburări de Cu frecvenţă neurovegetative echilibru, vertij, scăderea memoriei şi capacităţii de concentrare, necunoscută

incoordonare motorie, tremor, confuzie, halucinaţii şi, foarte rar, agitaţie, nervozitate, insomnie

Tulburări ale Eritem, eczemă, prurit, purpură, urticarie, edeme, foarte rar edem Cu frecvenţă sistemului imunitar Quincke, şoc anafilactic necunoscută

Frecvenţa reacţiilor adverse asociate cu acidul ascorbic sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţă

Litiază oxalică şi urică.
Tulburări renale Foarte rare

Pirozis
Tulburări digestive Foarte rare

Diaree

La pacienţii cu deficit de G-6-PD, dozele mari de acid ascorbic pot provoca hemoliză.

Pacientul trebuie avertizat să întrerupă administrarea medicamentului la primele semne de reacţii de hipersensibilitate, cutanate sau reacţii adverse hepatice şi să se prezinte imediat la medic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj
Simptome:
Datele din literatura de specialitate au arătat că supradozajul acut al paracetamolului provoacă pierderea apetitului alimentar, greață, vărsături, dureri abdominale, diaree, hepatomegalie, icter, somnolenţă, confuzie, aritmii cardiace, hipotensiune arterială, transpiraţii profuze, stare de rău, putând evolua până la insuficienţă hepato-renală acută. Totuşi, adesea nu apar simptome sau semne precoce specifice supradozajului.
Manifestările clinice şi modificările testelor de laborator provocate de hepatotoxicitate nu apar de obicei decât după 48 - 72 ore. Astfel, evoluţia clinică a toxicităţii la paracetamol cuprinde 4 stadii:
- stadiul 1 (în primele 12 - 24 ore de la ingestia supradozei): greaţă, vărsături, anorexie, transpiraţii profuze;
- stadiul 2 (la 24 - 48 ore de la ingestie): starea clinică se ameliorează, dar încep să crească concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice (TGO, TGP), bilirubinei şi protrombinei;
- stadiul 3 (la 72 - 96 ore de la ingestie): hepatotoxicitatea este maximă;
- stadiul 4 (după 7 - 8 zile de la ingestie): pacientul revine la normal.

Doza minimă toxică de paracetamol este de l0 g (140 mg/kg), dar s-a raportat afectare hepatică chiar şi după administrarea unei doze unice de 5,85 g. Doza minimă letală este de 15 g (200 mg/kg). Dacă s-a ingerat o doză de 150 mg/kg sau dacă doza ingerată nu poate fi determinată, se recomandă determinarea concentraţiei plasmatice a paracetamolului cât mai curând posibil, dar nu mai devreme de 4 ore de la ingerare.

De asemenea, se recomandă efectuarea testelor hepatice repetat, la intervale de 24 ore.
Pot apărea encefalopatie hepatică (cu modificări ale funcţiilor cerebrale, confuzie, agitaţie sau stupoare), convulsii, deprimare respiratorie, comă, edem cerebral, tulburări de coagulare, sângerări gastro-intestinale, coagulare intravasculară diseminată, hipoglicemie, acidoză metabolică, aritmii cardiace, colaps cardiovascular şi deces.

Concentraţii plasmatice mai mari decât 300 µg/ml la 4 ore după ingestie sunt întotdeauna asociate cu afectare hepatică, aceasta fiind minimă dacă concentraţiile plasmatice la 4 ore sunt mai mici de 120 µg/ml. De asemenea, se poate suspecta hepatotoxicitate, dacă concentraţia plasmatică de paracetamol la 12 ore după ingestie este mai mare de 50 µg/ml. În plus, dacă timpul de înjumătăţire plasmatică este mai mare de 4 ore, este probabil să existe necroză hepatică, iar dacă este mai mare de 12 ore, este probabil să se instaleze comă hepatică.
Supradozajul cronic constând în administrarea zilnică de doze de 5 - 8 g de paracetamol timp de câteva săptămâni sau de doze de 3 - 4 g/zi timp de 1 an a determinat, de asemenea, afectare hepatică, precum şi necroză tubulară renală şi afectare miocardică acută. Necroza tubulară renală poate evolua până la insuficienţa renală şi este cel mai adesea asociată cu hepatotoxicitatea.

Supradozajul acut al clorfenaminei se manifestă prin agravarea efectelor anticolinergice, aritmii cardiace, deprimarea SNC cu sedare excesivă, fenomene paradoxale de stimulare a SNC (halucinaţii, convulsii) şi hipotensiune arterială.

Tratament:
Tratamentul trebuie instituit rapid, chiar dacă manifestările sunt minore:
- Pentru scăderea absorbţiei se evacuează conţinutului gastric prin provocarea de vărsături şi lavaj gastric cu soluţie izotonică de ser fiziologic, pentru accelerarea eliminării se foloseşte la nevoie hemodializă sau hemoperfuzia. Acestea pot fi benefice dacă N-acetilcisteina nu poate fi administrată în primele 24 ore după ingestia unei supradoze masive; pentru a creşte eliminarea se poate administra un purgativ salin;
- Administrarea antidotului specific - N-acetilcisteina. În intoxicaţii grave se introduc intravenos 150 mg/kg (în 200 ml soluţie glucozată izotonă) în decurs de 15 minute, apoi 50 mg/kg (în 500 ml) în 4 ore şi ulterior 100 mg/kg (în 1000 mI) în următoarele 16 ore (deci un total de 300 mg/kgc în 20 de ore).
Este recomandat ca N-acetilcisteina să fie administrată cât mai curând posibil după ingestia supradozei sau măcar în primele 24 de ore. În intoxicaţii uşoare se administrează metionina 2,5 g la intervale de 4 ore, până la o doză totală de l0 g;

- Monitorizarea pacientului, care include determinarea concentraţiilor plasmatice de Paracetamol la cel puțin 4 ore după ingestie (din cauză că determinările efectuate mai devreme de acest interval nu sunt relevante pentru evaluarea corectă a riscului de hepatotoxicitate). Concentraţii plasmatice iniţiale de peste 150 µg/ml la 4 ore, 100 µg/ml la 6 ore, 70 µg/ml la 8 ore, 50 µg/ml la 10 ore, 20 µg/ml la 15 ore, 8 µg/ml la 20 de ore sau 3,5 µg/ml la 24 de ore după ingestie indică o posibilă hepatotoxicitate şi necesitatea de a efectua întreaga schemă terapeutică cu N-acetilcisteină.

Dacă determinările iniţiale indică concentraţii plasmatice situate sub cele descrise anterior, atunci administrarea N-acetilcisteinei poate fi oprită. Cu toate acestea, unii clinicieni recomandă efectuarea mai multor determinări succesive pentru a afla concentraţia plasmatică maximă şi timpul de înjumătăţire plasmatică al paracetamolului înainte de a decide oprirea administrării N-acetilcisteinei;

- Efectuarea testelor funcţionale hepatice (TGO, TGP, bilirubina, timpul de protrombină) la intervale de 24 ore pentru cel puţin 96 ore postingestie, dacă concentraţiile plasmatice de paracetamol indică risc de hepatotoxicitate; dacă nu sunt determinate anomalii în 96 de ore, nu sunt necesare alte

determinări. Este necesară monitorizarea funcţiilor renală şi cardiacă şi administrarea unei terapii adecvate;
- Terapie suportivă, care constă în menţinerea echilibrului hidro-electrolitic, oxigenoterapie, corectarea hipoglicemiei şi administrarea de vitamina K (dacă timpul de protrombină depăşeşte 1,5xN) şi de plasmă proaspătă congelată sau concentrația de factori de coagulare (dacă timpul de protrombină depăşeste 3xN); pentru tratamentul delirului şi convulsiilor se administrează diazepam intravenos; hipokaliemia poate fi tratată la nevoie prin perfuzarea lentă a unei soluţii diluate de clorură de potasiu, cu măsurarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.
La pacienţii la care ingestia voluntară de supradoză este cunoscută sau suspectată, este necesar un consult psihiatric.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică:paracetamol combinații, excluzând psiholeptice, codul ATC: N02BE51

Gripoff Max conţine substanţe cu proprietăţi antihistaminice H1 şi analgezice - antipiretice, fiind indicat pentru ameliorarea congestiei nazale şi sinusale, precum şi a cefaleei, durerilor musculare şi disconfortului general provocate de răceală, gripă sau alergii.
Gripoff Max acţionează prin trei mecanisme:
- Paracetamol: acţiune analgezică-antipiretică ce ameliorează durerea şi febra (cefalee, dureri musculare).
- Maleat de clorfenamină: acţiunea antihistaminică ce reduce congestia nazală, lăcrimarea ochilor, asociate adesea cu acestea şi acţionează asupra fenomenelor spasmodice de tipul strănutului.
- Acidul ascorbic (Vitamina C): completează necesarul de acid ascorbic al organismului şi participă la unele reacţii de oxidare celulară.

Paracetamolul este un derivat de para-aminofenol, fiind principalul metabolit activ al fenacetinei şi acetanilidei, dar este mai puţin toxic la dozele recomandate uzual.

Paracetamolul este indicat pentru tratamentul simptomatic al durerilor ușoare pâna la moderate şi ca antipiretic. Sediul şi mecanismul acţiunii ana1gezice nu sunt pe deplin cunoscute. Acțiunea analgezică se bazează pe inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central şi, în mai mică măsură, la nivel periferic. Acţiunea periferică poate, de asemenea, să se datoreze inhibării sintezei prostaglandinelor sau inhibării sintezei sau acţiunii altor substanţe care sensibilizează receptorii dureroşi la stimularea mecanică sau chimică.

Paracetamolul reduce febra probabil prin acţiune directă la nivel central asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării, producând vasodilataţie periferică cu creşterea fluxului sanguin la nivel cutanat, transpiraţie şi pierdere de căldură. Acţiunea centrală implică probabil inhibarea sintezei prostaglandinelor în hipotalamus.

Paracetamolul inhibă acţiunea pirogenilor endogeni asupra centrilor termoreglatori.

Maleatul de clorfeniramină este un derivat de alkilamină, cu efecte sedative slabe, activitate anticolinergică moderată, dar proprietaţi antihistaminice marcate. Îşi exercită acţiunea antihistaminică prin antagonizarea competitivă a histaminei în ocuparea situsurilor receptorilor H1 de pe suprafața celulelor efectoare, dar nu se leagă de histamina pentru a o inactiva. Prin aceasta previne, dar nu inversează răspunsul mediat prin histamină.
Clorfenamina nu blochează eliberarea histaminei, producţia de anticorpi sau interacţiunea antigen - anticorp. Clorfenamina antagonizează, în grade variate, majoritatea efectelor histaminei, inclusiv urticaria şi pruritul. Ea induce o ameliorare a congestiei nazale, rinoreei şi strănutului datorită efectelor anticolinergice de diminuare a secreţiilor mucoase.

Acidul ascorbic (vitamina C) face parte din grupa vitaminelor hidrosolubile. Funcţiile biologice ale acidului ascorbic sunt numeroase.
Deşi influenţează numeroase procese enzimatice, acidul ascorbic nu îndeplineşte în ţesuturi un rol enzimatic tipic, având funcţii de substrat, cofactor, transportor etc.

Acidul ascorbic intervine în procesele metabolice în reacţii de oxido-reducere, în biogeneza substanţei celulare şi a colagenului, a carnitinei şi a catecolaminelor. Prin proprietăţile reducătoare şi capacitatea sa de a forma chelaţi, acidul ascorbic intervine în metabolismul mineral, având o deosebită importanţă în procesul absorbţiei, circulaţiei şi distribuţiei ionilor metalici la nivel tisular.

Acidul ascorbic are un rol important în metabolismul histaminei şi are rol de modulator în biosinteza prostaglandinelor. Acidul ascorbic este implicat în funcţiile imunologice şi antibacteriene ale leucocitelor, prin creşterea mobilitatii lor şi protejarea membranei leucocitare faţă de agenţii antioxidanti. Acidul ascorbic intervine în metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelor, favorizează depunerea ca1ciului în oase şi vindecarea fracturilor, creşte rezistenţa capilarelor şi grăbeşte vindecarea plăgilor; creşte rezistenţa la infecţii a organismului.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia paracetamolului după administrare orală este rapidă şi aproape completă de la nivelul tractului gastro-intestinal, având o biodisponibilitate medie de 88%.
Absorbţia poate fi redusă dacă se administrează după o masă cu conţinut ridicat de glucide şi favorizată de ingestia unei cantităţi mari de lichid.

Maleatul de clorfenamină se absoarbe bine după administrarea orală, iar legarea de proteinele plasmatice se realizează în proporţie de 72%.

Acidul ascorbic se absoarbe bine din tubul digestiv. Absorbţia este diminuată la cei cu hipoaciditate sau cu tranzit intestinal accelerat. La nivel intestinal, absorbţia de vitamina C se realizează împotriva gradientului de concentraţie, prin intermediul unui sistem de transport specific (transport activ). În cazul administrării unor doze mari de vitamina C, absorbţia intestinală se realizează prin transport pasiv (difuzie). Capacitatea maximă de absorbţie intestinală este de 1200 mg în 24 de ore, la o doză de 3 g/zi.

Distribuţie
Paracetamolul se distribuie rapid în mediile lichidiene. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în 0,5 - 2 ore, iar în caz de supradozaj absorbţia este completă în 4 ore. Dozele uzuale cu efect analgezic (doze de până la 650 mg) realizează concentraţii plasmatice de 5 - 20 µg/ml. Nu se poate face o bună corelaţie între concentraţia plasmatică şi efectul analgezic.Efectul maxim se manifestă la 1- 3 ore după administrarea orală, acţiunea paracetamolului durând 3 - 4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este nesemnificativă la doze care produc concentrații plasmatice sub 60 µg/ml si poate să atingă valori moderate, ce variază între 20 -50% la doze mari sau toxice.

În plasmă aproximativ 70% din maleatul de clorfenamină circulă legat de proteinele plasmatice. Se distribuie larg în organism şi traversează bariera hematoencefalică. Timpul de înjumătăţire plasmatică cunoaşte mari variaţii individuale (între 2 şi 43 de ore).

Concentraţia plasmatică fiziologică a acidului ascorbic este de 0,7-1 μg/100 ml. Nu se depozitează în organism, fiind necesar un aport exogen continuu. S-a demonstrat că vitamina C traversează bariera fetoplacentară.

Metabolizare
Paracetamolul este extensiv metabolizat (aproximativ 90 - 95% din doză) în principal în ficat prin conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric și cisteină. O mică fracţiune (aproximativ 4%) este

transformată prin intervenţia citocrom P450 oxidazei până la un metabolit intermediar toxic care este în mod normal inactivat prin conjugare cu glutationul hepatic şi excretat în urină sub formă de conjugaţi de cisteină şi acid mercapturic. Când paracetamolul este administrat timp îndelungat sau pe perioadă scurtă în doze mari, depozitele de glutation sunt epuizate, putându-se instala necroză hepatică. Acest metabolit este hepatotoxic si nefrotoxic. Timpul mediu de înjumatatire plasmatică este de 1 - 4 ore. Timpul de înjumătăţire nu este modificat în caz de insuficienţă renală, dar poate fi prelungit în caz de supradozaj acut, în anumite afecţiuni hepatice (ex: la cirotici), la vârstnici şi la nou- născuţi (2,2- 5 ore). Uneori, timpul de înjumătăţire poate fi scurtat la copii.

Metabolizarea clorfenaminei se realizează la nivel hepatic prin sistemul citocromului P- 450. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 14 - 25 de ore. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă dupa 2 - 6 ore de la administrare, iar efectul maxim de 4 - 8 ore.

Acidul ascorbic este rapid metabolizat prin oxidare la acid dehidroascorbic care la rândul său este metabolizat în acid oxalic şi un component inactiv ascorbat-2-sulfat. Rata de metabolizare pare a fi mai mare la sexul feminin.

Eliminare
Paracetamolul: se elimină pe cale renală, mai ales sub formă de metaboliţi glucuronoconjugaţi (60 - 80%) şi sulfoconjugaţi inactivi (20 - 30%). Paracetamolul este excretat şi sub formă neschimbată în proporţie de 2 - 4%.
Prin hemodializă se elimină 120 ml/min sub formă nemetabolizată, dar şi metaboliţii sunt, de asemenea, epuraţi rapid. Prin hemoperfuzie se elimină 200 ml/min, iar prin dializă peritoneală mai puţin de 10ml/min.

Clorfenamina: se elimină pe cale renală sub formă de metaboliţi, într-un interval de 24 ore de la administrare.

Acidul ascorbic: se elimină prin urină atât sub formă nemodificată cât si sub formă de metaboliţi: acid
L(-)-dehidroascorbic, acid 2,3-dioxo-L-gluconic şi acid oxalic, în proporţii variabile. Pentru un aport zilnic normal de vitamina C (60-100 mg), principalul metabolit ce se regăseşte în urina adultului sănătos este acidul oxalic (30-50) mg.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min), eliminarea paracetamolului şi a metaboliţilor este întârziată. Vârstnici: capacitatea de conjugare hepatică nu este modificată.
5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu există studii pe termen îndelungat la animale pentru a evalua potenţialul genotoxic şi carcinogen al medicamentului Gripoff Max.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
Acid citric anhidru
Citrat de sodiu
Aspartam (E 951)
Ciclamat de sodiu (E 952)
Zaharină sodică (E 954)
Aroma de lămâie tip 610052 H care conține:

maltodextrină de porumb, amidon de porumb modificat, butilhidroxianisol (E320), substanțe aromatizante natural.

6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate
2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 6 plicuri din folie multistrat (hârtie/Al/PE) a câte 13,1 g granule pentru suspensie orală. Cutie cu 8 plicuri din folie multistrat (hârtie/Al/PE) a câte 13,1 g granule pentru suspensie orală. Cutie cu 10 plicuri din folie multistrat (hârtie/Al/PE) a câte 13,1 g granule pentru suspensie orală.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
SLAVIA PHARM S.R.L. B-dul Theodor Pallady nr.44C, cod 032266, Bucureşti,
România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13893/2021/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Va multumim pentru interesul acordat produselor noastre, ne bucuram si speram, totodata, ca ele va vor ajuta sa va recapatati starea de bine si sa reveniti la un mod de viata natural, echilibrat. Intelegem cat de important este pentru dumneavoastra sa fiti corect informati si va asiguram ca facem tot posibilul pentru actualizarea permanenta a site-ului in ceea ce priveste descrierea si fotografiile produselor. Cu toate eforturile noastre, daca producatorul nu ne semnaleaza din timp efectuarea unor modificari la ambalaje sau compozitie, pot aparea discrepante intre imaginile sau informatiile prezentate in descrierea produselor.
Pentru noi, satisfactia fiecarui client este foarte importanta, de aceea investim in permanenta pentru a ne imbunatati atat gama de produse cat si modul lor de prezentare in magazinul online.   
Va multumim pentru intelegere si vom fi recunoscatori daca ne semnalati orice eventuale erori sau neconcordante pe adresa de e-mail contact@farmaciaroua.ro.